Giulio Cesare hat seinen politischen Gegner Pompeo in Griechenland geschlagen und bis nach Ägypten verfolgt. Dort überreicht ihm der junge ägyptische Herrscher Tolomeo Pompeos Haupt als Gastgeschenk. Tolomeos Schwester Cleopatra indessen will den Thron für sich alleine und schmiedet Mordpläne. Es gelingt ihr, Giulio Cesare auf ihre Seite zu ziehen. Nach einem Attentat auf ihn lässt Tolomeo Cleopatra jedoch gefangen nehmen. Giulio Cesare befreit seine geliebte Cleopatra und krönt sie zur Königin Ägyptens. Sie will aber auch als Regentin dem Beherrscher Roms und ihres Herzens Untertan sein. Georg Friedrich Händel wurde 1719 zum Direktor der Royal Academy of Music ernannt, einem privaten Opernunternehmen englischer Adeliger. Um das Interesse des Publikums zu schüren, luden die Aktionäre zudem Giovanni Bononcini nach London ein, dessen eingängige Opern in ganz Europa Erfolg hatten. Händel wurde in diesem musikalischen Wettstreit vom königlichen Hof bevorzugt, der Italiener stand in der Gunst der Adeligen rund um den Herzog von Marlborough. Dass der Kampf zugunsten Händels ausging, ist auf den glänzenden Erfolg von Giulio Cesare in Egitto zurückzuführen, der zu seiner erfolgreichsten Oper avancierte.