Zenobia liebt unerschütterlich ihren Gatten Radamisto, obwohl ihr Schwager Tiridate kein Mittel scheut, um ihrer habhaft zu werden. Eher würde sie den Tod in Kauf nehmen, als einem anderen anzugehören. Tiridate tyrannisiert aber nicht nur seinen Familie, sondern auch sein Volk, das sich schließlich gegen ihn auflehnt. Es kommt zum obligatorischen „lieto fine“, dem glücklichen Ende, in dem Radamisto und Zenobia wieder vereint sind und der zurechtgestutzte Tiridate zu seiner treuen Frau Polissena zurückkehrt, die dem Wüstling trotz seines schlechten Betragens liebevoll verzeiht. Diese Oper war im April 1720 Händels Einstand an der neu gegründeten Royal Academy of Music in London. Er bestritt ihn mit einer farbenreichen und üppigen Komposition, die neben dramatischen Passagen auch eine der  berührendsten langsamen Arien Händels, „Ombra cara“ – „Geliebter Schatten“, enthält. Händel selbst hielt diese Arie für eine der schönsten, die er je geschrieben hat. 1728 überarbeitete Händel die Oper erneut und setzte sie wieder auf den Spielplan.