Die Glücksgöttin Fortuna verspricht dem Bauern Giustino Ehre, Ruhm und Reichtum, sollte er es wagen, in die Welt hinaus zu ziehen. Er folgt dieser Verheißung und gerät, weil er eine junge Frau vor einem Bären beschützt, nach Byzanz, wo Kaiser Anastasio herrscht. Es stellt sich heraus, dass Giustino die Schwester des Kaisers, Leocasta, gerettet hat, die sich noch dazu in ihren Retter verliebt. Doch auch der Kaiser benötigt Hilfe, denn er wird von seinem Feldherrn Amanzio, der selbst gern  Kaiser werden möchte, und von dem in Kleinasien herrschenden Tyrannen Vitaliano bedroht. Gerade ist seine Gattin Arianna von Vitaliano entführt worden. Giustino wird dazu auserkoren, mit Anastasio auszuziehen, die Kaiserin zu befreien. Die von Vitaliano gefangene Arianna weigert sich trotz dessen guten Aussehens, ihn zu  heiraten, worauf er sie genau auf jene einsame Insel bringen lässt, wo Giustino und Anastasio gerade schiffbrüchig gestrandet sind. Giustino kann die Kaiserin dort vor  einem gefräßigen Meeresungeheuer retten. Gemeinsam kehren sie nach Byzanz  zurück, wo sich Anastasio schon als Sieger feiern lässt. Giustino ist es inzwischen gelungen, Vitaliano zu überwältigen und führt ihn dem Kaiser vor. Er soll eingekerkert werden, es gelingt ihm jedoch zu entkommen. Arianna schenkt Giustino für seine Heldentaten einen wertvollen Gürtel, den sie selbst einst vom Kaiser geschenkt  bekommen hat. Als der eifersüchtige Kaiser durch Amanzio davon erfährt, lässt er Giustino zum Tod verurteilen und verstößt Arianna. Leocasta gelingt es aber, ihren geliebten Giustino zu befreien. Amanzio sieht sich nun seinem Ziel nahe, den Thron besteigen zu können. Giustino dagegen ist verzweifelt. Er beginnt an Fortuna zu  zweifeln und schläft ein. So findet ihn Vitaliano, jedoch hält ihn eine überirdische  Stimme davon ab, Giustino zu töten. Die beiden erkennen, dass sie Brüder sind, und eilen gemeinsam nach Byzanz, wo sie gerade noch verhindern können, dass der von Amanzio gestürzte Kaiser hingerichtet wird. Ende gut, alles gut: Der Kaiser kehrt auf seinen Thron zurück und versöhnt sich mit Arianna. Giustino erhält Leocasta zur Frau und wird zum Mitregenten ernannt. Fortunas Spruch hat sich erfüllt. 

Georg Friedrich HändelsGiustino basiert auf den Anekdota des byzantinischen Geschichtsschreibers Prokop. Historisch belegt ist, dass ein armer Bauer mit dem Namen Justinos es bis zum Befehlshaber der Palastwache brachte und nach dem Tode des Kaisers Anastasios I. im Jahre 518 eine Intrige ausnutzte, um selbst Kaiser zu werden. Wegen der historischen Verbindung Venedigs zu Byzanz interessierte  man sich dort vermutlich für diese Ereignisse, und der Komponist Giovanni Legrenzi war wohl der Erste, der 1683 für die Lagunenstadt eine Oper um Giustino  geschrieben hat, die sich größter Beliebtheit erfreute und auf einem Libretto von  Nicolò Bergan beruhte, das allerdings mit den historischen Gegebenheiten recht frei umging. Weitere erfolgreiche Vertonungen wie etwa jene der beiden gebürtigen Venezianer Tommaso Albinoni (1711) und Antonio Vivaldi (1724) machten in Italien die Runde. Händel hatte wahrscheinlich während seines Rom-Aufenthaltes im Jahre 1729 Vivaldis Fassung kennengelernt und dürfte von dem Sujet recht angetan  gewesen sein, war er doch davon überzeugt, zu einer Zeit, als die italienische Oper in London nicht mehr so angesehen und populär war wie die Jahre zuvor, mit Giustino das Ruder noch einmal herumreißen zu können. Er hoffte anscheinend, mit dieser Oper einen bitter benötigten Erfolg einzufahren. Die märchenhafte Vorlage, die  genügend Raum für spektakuläre Bühneneffekte bot, die heroische Figur eines Mannes aus dem Volk als Titelhelden und eine erlesene Besetzung sowie ein ungewöhnlich häufig eingesetzter Chor sollten Garanten dafür sein. Doch die  Blütezeit der italienischen Oper war in London wohl für immer vorbei, das Publikum wollte jetzt englischsprachiges Musiktheater sehen. Neben Berenice und Arminio war in der Spielzeit 1737 auch Giustino ein Misserfolg beschieden und musste nach nur  wenigen Vorstellungen wegen mangelnden Publikumsinteresses abgesetzt werden.  Noch im gleichen Jahr schloss Händels Unternehmen für immer seine Pforten. Dass Händels Giustino jedoch eine der bühnenwirksamsten und charmantesten Opern des Komponisten, gleichsam ein ironisch-verklärter Abgesang auf die Opera seria ist, haben zahlreiche Aufführungen der jüngeren Vergangenheit bewiesen.